哈工大全媒体（尹晗 文/图）近日，生命科学中心何元政课题组揭示了欧米茄3（Omega-3）脂肪酸受体4（FFAR4）激活和G蛋白偶联选择性结构基础，研究成果以《欧米茄3（Omega-3）脂肪酸受体4（FFAR4）激活和G蛋白偶联选择性结构基础》（Structural basis of omega-3 fatty acid receptor FFAR4 activation andG protein coupling selectivity）为题发表在《细胞研究》（CellResearch）上。该研究为理解FFAR4的G蛋白偶联选择性奠定基础，为探究FFAR4信号转导提供框架，并为设计针对代谢紊乱的新型FFAR4调节剂提供合理基础。

Omega-3脂肪酸对人体健康具有多种益处，比如抗炎、增强葡萄糖摄取和促进大脑发育等，其作用主要由G蛋白偶联受体超家族成员游离FFAR4介导。FFAR4通过调节脂肪生成、胰岛素敏感性和炎症发生率，在维持代谢稳态中起着至关重要的作用，被认为是治疗代谢性疾病的重要靶点。然而，配体结合的结构信息和包括G蛋白偶联选择性在内的受体激活机制仍知之甚少。

鉴于FFAR4在维持代谢稳态中的重要性以及在治疗糖尿病中的治疗潜力，何元政课题组通过冷冻电镜技术解析了由内源性配体DHA、合成激动剂GW9508、选择性配体TUG-891这3种配体结合而成的人源FFAR4与G蛋白复合物的结构，并揭示不同配体识别FFAR4的机制。同时，通过与不同G蛋白复合物结构对比，揭示FFAR4与G_q首选偶联的机制，发现其选择性由TM5-ICL3-TM6与G_q蛋白紧密接触和电性互补决定的，该发现为理解FFAR4信号传导和G蛋白偶联选择性奠定重要基础。

生命科学中心何元政研究员为论文通讯作者。何元政课题组博士研究生尹晗为论文第一作者。日本东北大学药理学研究生院井上飞鸟教授，何元政课题组博士研究生马正雄、祝鑫焱、夏瑞雪、徐珍媚、王娜、段亚宁参与相关研究工作。

本研究受到国家自然科学基金和哈工大生命科学中心启动基金等资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00835-x

FFAR4/G蛋白复合物冷冻电镜结构

FFAR4的G蛋白偶联选择性分析

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